1. 대장암 다중유전체 통합분석 기반의 정밀의료 원천기술 개발 [총괄책임]

Integrated multi-genomics based precision medicine in colon cancer

연구기간 : 2017.05.25. - 2026.05.24

주관기관 : 과학기술정보통신부

연구내용소개

암은 한국인 사망률 1위 질환이며 막대한 사회경제적인 손실을 초래하고 있는 이에 대한 효과적인 치료가 필요함에 따라 선진국에서는 암유전체를 이용한 정밀의료의 필요성을 비교적 조기에 깨닫고, 미국에서는 Precision Medicine Initiative (2015), National Cancer Moonshot Initiative (2016) 등으로 암 정밀의료를 주도함으로써, 암 환자의 맞춤 치료로 확산시키는 데 주력하고 있다. 또한 이러한 주도된 암유전체 연구들을 통해 바이오마커를 발굴 및 기반으로 진단법과 치료제 개발을 수행하고 있다. 본 과제를 통하여, 암 정밀연구 및 연구에 필요한 플랫폼을 개발하여 대장암 특이적 바이오마커를 발굴하고 다른 암 연구를 할 수 있는 환경을 조성할 계획이다. 첫째로, 병원 클러스터를 기반으로 대장암 샘플의 전향적 코호트 임상 유전체 통합 데이터베이스 및 바이오뱅크 구축하고, 둘째, 유전체, 후성유전체 및 단일세포 전사체 데이터를 기반으로 임상 정보와 통합한 딥러닝 기반 분석 플랫폼 개발과 이를 이용한 대장암 특이적 마커를 발굴. 셋째, 발굴된 바이오마커는 전향적 코호트의 조직과 혈액 샘플에서 기술적 검증 및 임상적 효용성을 확인하고 정밀의료 진단패널 및 분석 플랫폼 사업화를 목표로 하고 있다. 대장암 정밀의료 진단 분석 플랫폼 임상 실용화, 최적의 다중유전체 대장암 특이적 정밀의료 진단패널 실용화 및 임상 구현 및 대장암 정밀의료 패널에 대한 기술이전 또는 제품화를 통해 대장암 환자들에 대한 효과적인 진단 및 예후 예측을 기대할 수 있다. 또한 이러한 플랫폼을 기반으로 하여 한국인 호발암 정밀의료 분석 플랫폼 확장 개발을 하여 한국인 정밀의료 사업에 기여할 수 있다.

2. 국제 협력 기반 암 특이적 후성유전체 마커 개발 [총괄책임]

Identification of Cancer-specific Epigenomic Markers based on Collaborative Studies with International Consortiums

연구기간 : 2017.05.25. - 2026.05.24

주관기관 : 과학기술정보통신부

연구내용소개

현대의학에서 암에 대한 개인 환자마다의 정밀 진단의 중요성이 대두되고 있으며, 이를 실현시키기 위한 유전적 변이를 이해하고 이를 통한 환자 특이적 마커 발굴 연구가 활발히 진행되고 있으나, 암 발생 과정동안 유전체 변이와 더불어 후성유전학적인 변이와 non-coding 지역의 변이 또한 암 발생에 매우 중요한 역할을 하고 있음이 밝혀짐에 따라, 이를 더욱 깊게 이해하는 것이 요구되는 상황이다. 실제로 후성유전학적 변이는 DNA 메틸화, 히스톤 변형, interaction 등의 기작을 통해 세포 분화와 관련된 유전자 발현 조절에 큰 영향을 주는 것으로 알려져 있으며, 종양 형성에도 주요 기여자로써 전사 조절을 일으키는 크로마틴 효소들의 후성유전적 silencing 및 돌연변이가 확립되어있다. 따라서 후성유전학적 변화를 이해하고 통제하는 기전은 암에 대한 새로운 치료와 진단 및 예후 예측을 위한 마커 개발에 필수적이다. 이를 위해 본 연구단은 국내에서 사망률이 높은 암중 하나임에도, 조기 진단에 어려움을 겪는 간암에 초점을 맞춰 연구를 진행하고 있으며, 간암 조직에서 각각 유전적 (RNA-seq, Whole Genome Sequencing), 후성유전적 (DNA methylation chip) 데이터를 생산 및 분석하고, 이를 토대로 간암 특이적으로 변이가 있는 지역을 선정하고자 한다. 선정된 후성유전적 지역의 변이가 유전적인 지역에 어떻게 영향을 주는지를 비교 분석하여, 간암에 대한 후성유전적 변이의 기작의 이해를 높이고, 이러한 변이 지역에 대한 조기 진단 및 예후예측을 위한 바이오마커로써의 활용성을 제시하고자 한다. 또한 효율적인 진단 및 예후예측에의 활용을 위해, 혈액에서의 바이오마커 활용성 여부를 검증하고, 이를 토대로 후성유전체 바이오마커 검출을 위한 패널 시퀀싱 진단 시스템을 최종적으로 개발하여, 간암 정밀 진단 치료에 대한 원천 기술 개발 및 간암 조기 진단 및 치료 효율성을 증진하는 정밀의료의 목적에 기여하고자 한다.

3. 파이오니어 인자를 이용한 세포 리프로그래밍 기술 개발

Reprogramming of Cellular Differentiation by pioneer Factors

연구기간 : 2016.06.01. - 2021.05.31.4

주관기관 : 삼성미래기술육성재단

연구내용소개

세포 분화 및 리프로그래밍 기술은 세포 내에 존재하는 염색질의 접근성 (accessibility)를 조절함으로써 세포 특이적인 발현을 유도한다. 유전자의 발현을 조절하는 전사인자 (transcription factor)들 중 pioneer factor라고 불리는 전사인자는 염색질의 닫힌 지역과 상호작용을 하여 세포 분화의 방향을 유도하는 역할을 한다. 최근 sequencing 기술의 발달로 인한 염색체 3차 구조 연구를 통해 장거리 염색질 사이의 상호작용이 세포 분화 및 리프로그래밍에 주요한 후성적 요인으로 작용할 수 있다는 보고가 있다. 후성 유전체의 새 영역으로 각광 받고 있는 lncRNA (long non-coding RNA)는 단백질을 만들지 않는 non-coding RNA로 최근 후성 유전적 조절인자, 전사인자 및 miRNA들의 기능을 조절하는 것으로 많은 연구들이 진행되고 있고 특히 세포 분화에서 lncRNA의 역할이 많은 주목을 받고 있다. 결론적으로 특정 세포 분화에 관여하는 새로운 pioneer factor와 lncRNA를 발굴하고 세포 특이적인 염색질의 3차원 구조를 밝히는 것이 세포 분화 및 리프로그래밍 과정의 조절 mechanism을 밝히는 주된 방법이 될 수 있다. 본 연구는 세포 분화의 조절 mechanism을 밝히기 위하여 신경 분화 세포에 대한 3차원 구조 데이터 (Hi-C) 분석을 기반으로 다양한 후성유전체 요인 (DNA methylation, Histone modification) 데이터의 통합 분석이 주된 연구 방향이다. 특히 신경세포 분화 상에서 발생하는 염색질 구조 변화와 후성유전체 요인의 변화를 발견하여 이 과정에 작용하는 새로운 pioneer factor를 발굴하고 이를 신경 세포 특이적인 유전자 발현 mechanism 으로써 설명하는 것을 목표로 한다. 또한 iPSC-NPC 분화 모델을 기반으로 각 세포 특이적인 lncRNA를 발굴하고 분자 생물학적, 세포 생물학적, sequencing 분석을 활용하여 해당 lncRNA의 세포 위치, lncRNA 타겟 및 기능적 규명을 목표로 한다.